众所周知，“代号47”是基因工程的产物，拥有各种残酷的杀人技巧与暴力因子，受雇于杀手集团ICA，经常执行各种难度不同的暗杀任务，《杀手》系列的前三作正是讲述了“代号47”所经历的种种暗杀行动，但在本作中，“代号47”却成了其他杀手猎杀的对象……ICA面临着空前的劫难，一个更强大的杀手机构正在兴起